近日，我校临床药学院王立辉教授课题组在知名学术期刊Cancer Research（影响因子IF=12.5）上在线发表了一篇题为“Loss of CDKN2A Enhances the Efficacy of Immunotherapy in EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer”的研究论文。

近年来，以PD-1免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫肿瘤治疗方案，为肺癌治疗领域带来了革命性的变化，为众多肺癌患者燃起了新的希望。然而，对于EGFR驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，ICIs疗效存在不确定性。

课题组的此项研究取得了新进展。研究发现，在EGFR突变的肺癌患者群体中，存在对免疫治疗敏感、能够从中获益的亚群，其中EGFR突变且伴随CDKN2A基因缺失突变的肺癌肿瘤，对PD-1抑制剂治疗表现出较高的敏感性。深入研究发现，CDKN2A缺失通过减少转录因子c-MYC的泛素化降解，促进了PD-L2表达；EGFR突变激活了MAPK通路，进一步协同增强了c-MYC-PD-L2轴的活性，重塑了免疫微环境。阻断PD-L2能够激活CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。而当阻断PD-L2时，能够激活EGFR/CDKN2A共突变肺癌中CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，显著抑制EGFR/CDKN2A共突变肿瘤的生长。更为关键的是，课题组发现的一种源自天然产物的PD-L2小分子抑制剂——十一烯酸锌，可改善EGFR/CDKN2A共突变肿瘤的肿瘤免疫微环境，并敏化EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用。

综上所述，该研究发现了EGFR/CDKN2A共突变肺癌可能是NSCLC中免疫治疗获益的一个独特亚群，且提出了一种用于治疗EGFR/CDKN2A共突变NSCLC潜在的联合治疗策略，旨为EGFR突变的NSCLC精准治疗提供新靶点和新思路。

我校药理学博士后王思梦为该论文的第一作者，临床药学院王立辉教授和吴春福教授为共同通讯作者，沈阳药科大学作为第一通讯单位。本研究获得了国家自然科学基金项目（82373157）的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1817