报告题目：A first-in-class selective inhibitor of ERK1/2 and ERK5 overcomes drug resistance with a single-molecule strategy

报告时间：2024年10月11日14：30-15:00

报告地点：校史馆报告厅

报 告 人：孙秋 研究员

主办单位： 制药工程学院

       中药学院

       学科建设办公室

       辽宁省药学研究生创新与学术交流中心

报告人简介：

 孙秋，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室研究员，博士研究生导师, 四川省高层次海外留学人才，第十五批四川省学术和技术带头人后备。聚焦肿瘤耐药候选小分子药物发现工作，以第一作者或者通讯作者发表SCI论文40余篇，包括J Med Chem，Eur J Med Chem，Trends Microbiol，Signal Transduct Target Ther，Acta Pharma Sin B等，ESI高被引论文2篇，Faculty Opinions（原F1000 Prime）重点推荐论文1篇。申请国家发明专利12项，已授权9项，担任Signal Transduct Target Ther、Front Drug Dis和《中国药物化学杂志》等期刊青年编委/编委。作为项目负责人承担国家自然科学基金面上项目/青年项目、四川省科技厅自然基金项目等多项科研项目。任中国药理学会抗炎免疫药理专业委员会委员，四川省医促会人工智能与肿瘤专委会常委，中国生物医学工程学会免疫治疗工程分会委员等。

报告内容简介：

 尽管激酶靶向治疗取得了重大进展，但对KRAS和MEK等靶点产生获得性耐药性仍然是一个挑战。ERK1/2位于该途径的末端，高度保守，不易发生突变，因此作为一个关键的治疗靶点引起了人们的关注。然而，使用靶向ERK1/2的单一疗法的尝试只取得了有限的临床成功，主要是由于疗效有限和耐药性的出现。在此，我们提出ERK5在TNBC中ERK1/2抑制后起着补偿途径的作用。通过利用多药理学原理，我们计算设计了SKLB-D18，这是一种选择性靶向ERK1/2和ERK5的一流分子，对这两种靶点具有低纳摩尔效力和高特异性。SKLB-D18在小鼠中表现出优异的耐受性，并显示出优异的体内抗肿瘤疗效，不仅超过了现有的临床ERK1/2抑制剂BVD-523，还超过了BVD-523和ERK5抑制剂XMD8-92的联合方案。从机制上讲，我们表明SKLB-D18作为一种自噬激动剂，在mTOR/p70S6K和NCOA4介导的铁细胞凋亡中发挥作用，这可能会减轻多药耐药性。