类风湿性关节炎（RA）中，游离DNA（cfDNA）的清除被认为是一种具有潜力的抗炎治疗策略。尽管阳离子材料已被广泛用于捕获cfDNA，但其在体内递送过程中的安全性仍是关键挑战。此外，巨噬细胞介导的炎症反应也在RA进展中发挥重要作用。

近日，我校药学院王东凯教授与李季副教授团队成功开发出一种新型纳米组装体，用于递送抗炎衍生物4-辛基衣康酸酯（4-OI）。该纳米组装体在正常生理条件下呈负电性，具有良好的生物安全性；而在酸性的类风湿关节炎关节微环境中，其表面电荷可逆转为正电，并进一步在活性氧（ROS）作用下增强，从而显著提升对cfDNA的吸附能力。在C57BL/6类风湿性关节炎模型小鼠中，该体系有效缓解了关节炎症状。相关研究成果已发表于国际知名期刊Biomaterials（IF=12.9，Q1）。

研究团队构建了一种纳米组装体，能够实现4-OI的受控释放及微环境定向电荷反转与扩增。该纳米粒以嵌段聚合物聚己内酯-聚（N，N-二甲基丙烯酰胺）-硫酮-聚乙二醇（PCL-PDMA-TK-PEG，PPTP）为核心，可在ROS条件下暴露出增强的正电荷，高效吸附cfDNA。外层通过共聚物甲氧基聚乙二醇-聚-l-赖氨酸-2,3-二甲基马来酸酐（mPEG-PLL-DMA，PLM）经静电自组装吸附形成。4-OI被高效包载于PPTP/PLM基质中，形成4-OI@PPTP/PLM纳米粒。该聚合物具备双重响应特性：在体循环中，各层聚合物保留mPEG结构，提供良好的体内稳定性；而在炎症微环境中，PLM层发生酸触发电荷反转，与4-OI@PPTP/PLM分离，使粒径减小并部分暴露正电荷。随后，PPTP中硫酮酸键在ROS作用下断裂，充分暴露强正电性，显著增强cfDNA捕获能力。此外，正电性纳米粒凭借线粒体内膜的高负电位，表现出优异的线粒体靶向能力，可将4-OI精准递送至线粒体，从而发挥高效抗炎作用。

该研究超越了单一的药物递送思路，创造性地将线粒体靶向抗炎、病理微环境响应与游离DNA清除三大功能整合于一个纳米平台，为RA等复杂炎症性疾病提供了多通路协同治疗的新范式，并且直接应对了阳离子载体体内毒性高和药物靶向性差两大临床转化难题，其“隐形”特性和微环境触发机制，为实现高效低毒的治疗奠定了坚实基础。

药学院药剂学专业博士研究生彭畅、方婷为本文共同第一作者，李季副教授、王东凯教授为本文共同通讯作者，沈阳药科大学为唯一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金（82304425）、辽宁省教育厅项目（JYTQN2023321）以及辽宁省自然科学基金（2024-BS-071）的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123591